目的：探讨钩藤降压解郁方（GTJYJYF）改善高血压并发抑郁症大鼠海马神经元损伤的作用机制。方法：将40只自发性高血压（SHR）大鼠按照体质量和尾动脉压随机分为模型组、阳性药组及中药低、中、高剂量组，每组8只，另取8只SD大鼠作为空白组。采用慢性应激联合孤养的方法复制高血压并发抑郁症大鼠模型。造模同时灌胃给药，中药低、中、高剂量组予不同剂量GTJYJYF(6.35、12.69、25.38 g/kg)灌胃，阳性药组灌胃临床等效剂量的苯磺酸左旋氨氯地平（0.45 mg/kg）与盐酸氟西汀（1.80 mg/kg），模型组和空白组予等体积蒸馏水灌胃，连续6周。用无创血压计测量尾动脉收缩压；通过Morris水迷宫、旷场实验检测大鼠抑郁行为；HE染色观察大鼠CA1区海马神经元的形态结构变化；透射电镜观察大鼠海马神经元突触的超微结构；酶联免疫吸附试验（ELISA）检测大鼠血清炎性因子白介素-4(IL-4)、白介素-1β(IL-1β)的水平；RT-qPCR法检测大鼠海马p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）mRNA含量；Western blotting法检测大鼠海马p38 MAPK、磷酸化p38 MAPK(pp38 MAPK)蛋白表达。结果：与空白组比较，模型组大鼠尾动脉收缩压升高（P0.01），穿过目标平台次数、目标象限停留时间、跨格次数及水平运动总路程均减少（P0.05或P0.01）；模型组大鼠海马CA1区神经元数量减少，神经元排列紊乱，胞体皱缩深染，海马神经元突触小泡减少，突触间隙模糊；模型组大鼠血清IL-4水平降低，IL-1β水平升高（P0.01）,p38 MAPK mRNA及p38 MAPK、p-p38 MAPK蛋白含量均升高（P0.05或P0.01）。与模型组比较，各给药组大鼠收缩压均降低（P0.05或P0.01）；阳性药组及中药高剂量组大鼠穿过原平台次数增加（P0.05或P0.01），各给药组目标象限停留时间、跨格次数及水平运动总路程均增加（P0.05或P0.01）；各给药组海马CA1区神经元数量增多，神经元排列有序，神经元损伤程度减轻；阳性药组及中药中、高剂量组海马神经元的突触小泡数量上升，突触前致密结构丰富，突触后膜厚度增大，海马神经元突触超微结构损伤程度减轻；各给药组大鼠血清IL-4含量均升高（P0.05或P0.01）,IL-1β含量均降低（P0.05或P0.01）；各给药组海马组织p38 MAPK mRNA含量及p38 MAPK、p-p38 MAPK蛋白表达均减少（P0.05或P0.01）。结论：GTJYJYF可能通过抑制p38 MAPK信号分子，调控血清炎性因子水平，改善海马神经元损伤。